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大脑通常被认为是免疫豁免器官。血脑屏障可以有效地阻碍生物大分子进入大脑,但是,有一小部分白细胞却可以与血脑屏障相互作用,从而进入大脑血管周隙【1-3】。与此同时,白细胞还有可能通过脑脊液进入脑实质。这些结果都说明,大脑很可能也同机体其他器官一样,存在免疫学功能。

小胶质细胞是一类大脑驻留的免疫细胞,主要功能是感应固有免疫反应,启动炎症机制以及进行组织修复。小胶质细胞还在大脑发育过程中起到至关重要的作用【4-6】。有多项研究指出CD4+T细胞很可能参与神经炎症以及神经退行性疾病的发生发展,但是,健康的大脑中是否存在CD4+T细胞,以及这部分细胞究竟行使何种功能,仍旧不得而知。

2020年7月22日,来自欧洲的Adrian Liston研究组在Cell上发表题为Microglia Require CD4 T Cells to Complete the Fetal-to-Adult Transition的文章,发现健康的大脑中仍旧存在CD4+T细胞,并且,这部分细胞在小胶质细胞的发育成熟过程中起到关键性作用。

首先,作者通过激光共聚焦显微镜技术,发现正常大脑中的确存在少数的CD4+T细胞,并且,与小胶质细胞位置十分接近。另外,作者通过制备大脑单细胞悬液和流式细胞术,进一步确认了CD4+T细胞的存在。通过这两种方式,作者还初步确定,小鼠大脑中大约存在2000个左右CD4+T细胞,其中150个左右为调节性T细胞。

接下来,作者通过单细胞测序技术,进一步研究这些细胞的特点和功能。作者发现,这部分细胞通常会表达细胞因子IFNr和CCL5,而其中的调节性T细胞则高表达CTLA-4,ICOS,ST2和CD69。另外,从人类大脑切片中也得到类似的结果。

再下来,作者研究大脑中CD4+T细胞的具体功能。作者以MHC II敲除小鼠为研究对象,这种小鼠表现为在大脑和外周,CD4+T细胞都发生缺失。作者通过单细胞测序技术,分析了来自于成熟MHC II敲除小鼠及其野生型对照小鼠的11681个CD11b+细胞,发现其主要细胞类型为小胶质细胞。并且,抖舞破解版app深入分析这群小胶质细胞后发现,它们无法表达AP-1,Klf4和Egr1这些小胶质细胞成熟所必须的转录因子。另外,仅比较来自两类小鼠的小胶质细胞的转录因子情况,则发现MHC II缺失小鼠中,有87个基因表达量均降低1.5倍以上,并且,这些基因大部分都与细胞发育相关,包括成熟小胶质细胞标志基因Fos和Jun。

为了进一步确定CD4+T细胞参与小胶质细胞的成熟过程,作者采用了相互独立的几种实验方法。首先,作者通过CD4特异性抗体清除小鼠体内的CD4+T细胞,发现,在小鼠出生后5天之内清除CD4+T细胞,小胶质细胞发育相关的基因水平会遭到抑制。其次,作者在新生小鼠脑片上植入CD4+T细胞,小胶质细胞发育的相关基因表达水平升高。再次,通过体外培养小胶质细胞,加入CD4+T细胞培养上清后,小胶质细胞发育正常。通过上述这些实验,作者证实,小胶质细胞发育成熟,的确需要CD4+T细胞的参与。

最后,作者研究在CD4+T细胞缺失,小胶质细胞发育异常的情况下,对小鼠本身的影响。作者发现,MHC II缺失小鼠中,小胶质细胞的数量,密度,形态等都没有明显变化,但是,成熟小胶质细胞的突触剪切功能发生异常,椎体神经元突触密度增加。这些结果说明,CD4+T细胞主要影响成熟小胶质细胞对突触的功能。

综上所述,作者通过显微镜技术和单细胞测序技术等方法,发现在健康的小鼠和人类大脑中,存在CD4+T细胞。在CD4+T细胞缺失的情况下,小胶质细胞的发育发生异常,而这一异常可以导致过量神经元突触形成,从而引发大脑异常。这项工作阐明了CD4+T细胞在大脑发育中的新功能,并且提供了神经系统和免疫系统协同发育,相辅相成的新论据。

原文链接

https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.06.026

制版人:琪酱

参考文献

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【5】Paolicelli, R.C., Bolasco,G., Pagani, F., Maggi, L., Scianni, M., Panzanelli, P., Giustetto, M.,Ferreira, T.A., Guiducci, E., Dumas, L., et al. (2011). Synaptic pruning bymicroglia is necessary for normal brain development. Science333,1456–1458.

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